Po tom, ako sa Bratislava stala sídlom uhorských úradov a korunovačným mestom, začala do nej prichádzať uhorská šľachta z rôznych častí krajiny. Magnátske rody si tu kupovali alebo stavali svoje paláce, pretože sa potrebovali pravidelne zúčastňovať zasadnutí snemov či ústredných orgánov. V meste sa usadili významné rody ako Pálffyovci, Erdődyovci, Illésházyovci, Zichyovci či Amadeovci. Bratislava sa menila na politické a spoločenské centrum Uhorska, no jej rozvoj zároveň sprevádzali neustále vojny, nepokoje a náboženské konflikty.
Takmer sto päťdesiat rokov prechádzala južným Slovenskom hranica medzi Osmanskou ríšou a kresťanským Uhorskom.
Turci sa po dobytí Carihradu roku 1453 stali jednou z najmocnejších ríš sveta a postupne smerovali svoju expanziu do strednej Európy. Rozhodujúci zlom nastal po bitke pri Moháči roku 1526, kde uhorské vojsko utrpelo katastrofálnu porážku. Už o niekoľko rokov turecké vojská pustošili slovenské územie a roku 1541 obsadili Budín.
Južné oblasti dnešného Slovenska sa dostali pod osmanskú správu a stali sa súčasťou tureckých sandžakov.
Turci sa nesnažili územie masovo osídľovať ani násilne islamizovať. Ich hlavným cieľom bol výber daní a kontrola strategických oblastí. Situácia obyvateľstva v pohraničí však bola mimoriadne ťažká. Ľudia trpeli nájazdmi vojsk, rabovaním, odvádzaním do zajatia aj dvojitým zdanením – dane vyberali tureckí aj uhorskí predstavitelia. Mimoriadne ničivé boli lúpežné výpravy, pri ktorých sa často nešetrili ani dediny či vinohrady.
Bratislava pocítila blízkosť tureckého nebezpečenstva už roku 1529 počas obliehania Viedne. Ukázalo sa, že stredoveké opevnenie mesta nezodpovedá modernej vojnovej technike a delostrelectvu. Hradby sa preto začali urýchlene zosilňovať, pred mestskými bránami vyrástli barbakany a kvôli lepšiemu obrannému priestoru zbúrali viaceré predmestské kostoly. Napriek tomu opevnenie nikdy nepatrilo k najsilnejším. Bratislava sa ubránila najmä preto, že nebola hlavným cieľom tureckých výprav.
Mimoriadne citlivým miestom mesta boli vinohrady. Obchod s vínom patril medzi najvýnosnejšie hospodárske odvetvia a ich prípadné zničenie by znamenalo obrovské straty. Aj preto obyvatelia s obavami sledovali každý pohyb nepriateľských vojsk v okolí mesta.
Popri tureckom nebezpečenstve zasahovali Bratislavu aj protihabsburské povstania uhorskej šľachty.
Tie boli reakciou na snahy Habsburgov centralizovať monarchiu a obmedziť tradičné uhorské slobody.